L’autre jour, j’étais chez mon grand-père et j’ai feuilleté son dernier exemplaire du New Scientist. Il y avait un court article sur l’anosmie – la perte d’odorat – comme indicateur précoce de la maladie d’Alzheimer. Rien de particulier là jusqu'à ce que je remarque l'image utilisée : ce qui semblait être une image générique d’un scan du cerveau montrant des plaques bêta-amyloïdes, sans aucune référence ni explication dans l’article. Cela m’a paru étrange.
Pourquoi ? Parce qu’en 2022, il y a eu un gros scandale qui a remis en question une bonne partie de ce qu'on appelle « l’hypothèse amyloïde ».
L’hypothèse amyloïde
D’abord, un peu sur l’hypothèse amyloïde. Elle a été proposée pour la première fois en 1992 et suggère que l’accumulation de la protéine bêta-amyloïde dans le cerveau est le principal facteur responsable de la maladie d’Alzheimer. Les plaques étaient considérées comme les facteurs déclencheurs de la cascade neurodégénérative et du déclin cognitif qui caractérisent la maladie.
Cependant, personne n’a jamais pu démontrer que ces plaques causent réellement la maladie d’Alzheimer. L'hypothèse a fait l'objet d'un scepticisme de plus en plus grand au début des années 2000, après que plusieurs médicaments expérimentaux ciblant les plaques aient échoué à ralentir le déclin cognitif chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer.
La perpétuation
C'est alors qu'est apparu Sylvain Lesné avec son article révolutionnaire publié dans Nature en 2006, qui prétendait montrer la première preuve tangible d'une relation de cause à effet entre les plaques amyloïdes et les troubles de la mémoire. Dans cet article, les chercheurs affirment avoir isolé une forme spécifique de protéine amyloïde, l’Aβ*56, qui semblait affecter directement la mémoire chez les souris après injection. Il s'agissait de la première preuve solide de l'hypothèse amyloïde. L’article a fait sensation et, pendant des années, cela a mené les chercheurs et les développeurs de médicaments sur une voie très spécifique : cibler les protéines Aβ*56, les éliminer, guérir la maladie d’Alzheimer.
Cet article, devenu l’une des études les plus citées sur la maladie d’Alzheimer, a orienté le financement de la recherche et le développement de médicaments (et continue de le faire) depuis plus de 18 ans. Depuis sa publication en 2006, les échecs de réplication des résultats de l’étude ont été ignorés et Lesné a continué de recevoir des subventions convoitées de plusieurs millions de dollars du National Institute of Health (NIH). Selon Science, le financement annuel du NIH pour les études comportant les mots-clés « amyloïde, oligomère et Alzheimer » a grimpé à près de 300 millions de dollars en 2021.
Découverte de fondations frauduleuses
Mais en 2022, des enquêtes (principalement initiées par le neuroscientifique Matthew Schrag) ont révélé des images falsifiées dans l’article clé de Lesné. D’autres analyses ont ensuite mis en lumière des dizaines d’autres articles avec des images douteuses. Les soi-disant images « Western blot » falsifiées comprenaient de fausses bandes de protéines montrant des niveaux croissants d’Aβ*56 chez des souris âgées. L’analyse médico-légale réalisée par Schrag sur ces images a révélé une corrélation de 0,98 entre des bandes de protéines supposément distinctes, ce qui montre clairement que les images ont été trafiquées pour falsifier les résultats.
Plusieurs mois après que le lanceur d’alerte Matthew Schrag ait exprimé ses premières inquiétudes au NIH concernant le travail de Lesné, ce dernier a reçu une prestigieuse subvention de 765 000 $ du NIH, dont le responsable du programme était co-auteur de l'article initial de Lesné sur les plaques amyloïdes.
Ce n'est qu'en juin 2024 que l'article a finalement été retiré. Enfin, en 2025, Lesné a discrètement démissionné de l'université du Minnesota, près de 20 ans après la publication initiale !
La suite...
Cette chronologie est inquiétante. Elle expose des années d’inertie systémique, de conflits d’intérêts et d’absence de mécanismes de contrôle adéquats. Cela me fait me réfléchir… Combien de résultats négatifs ont été dissimulés ? Combien de fonds publics ont été gaspillés ? Combien de vies ont été bouleversées à cause de progrès retardés, de ressources détournées, et d'une vision étroite ? Combien de gens ont reçu de faux espoirs et été inutilement exposés à des effets secondaires nocifs, voire mortels, de médicaments - tout cela basé sur une supercherie ?
Charles Piller, qui a rédigé l’enquête originale sur la fraude de Lesné et ses collègues pour Science, a tenté de répondre à ces questions. Il a poursuivi ses recherches et a découvert de plus en plus de preuves de données et d'images falsifiées. L'une de ses découvertes : pas moins de 132 articles scientifiques publiés entre 1997 et 2023 par l’ex-directeur de la Division de neuroscience du National Institute on Aging étaient remplis de données apparemment falsifiées – souvent des schémas Western blot modifiés, comme dans l’article de Lesné. Piller a depuis publié une compilation de ses découvertes et de celles d’autres chercheurs dans son livre intitulé « Doctored: Fraud, Arrogance, and Tragedy in the Quest to Cure Alzheimer's ».
Comment en sommes-nous arrivés là ?
Revenons en arrière et revisitons ce que le domaine considérait autrefois comme une base inébranlable. L’hypothèse bêta-amyloïde de la maladie d’Alzheimer n'est pas surgie de nulle part. Plusieurs observations venaient la soutenir. Par exemple, les cerveaux post-mortem des patients atteints d'Alzheimer présentaient souvent des plaques étendues. Les personnes atteintes de trisomie 21, qui possèdent une copie supplémentaire du gène précurseur de l’amyloïde (APP), développent souvent une pathologie de type Alzheimer à l’âge mûr. Et les personnes atteintes d'une forme précoce de la maladie d'Alzheimer familiale présentent des mutations pouvant impliquer les gènes APP qui affectent le traitement de l'amyloïde.
Cependant, malgré le potentiel de l'hypothèse amyloïde, il y a eu une stagnation et de nombreux essais cliniques ont échoué avant la publication de cet article marquant de 2006. Malheureusement, les revues scientifiques favorisent la nouveauté et les résultats positifs. Des personnalités influentes ont obtenu d'importants financements publics, renforçant ainsi leurs liens avec les évaluateurs de subventions. Les conflits d'intérêts semblaient avoir été négligés. Plusieurs années plus tard, après avoir investi massivement dans les théories basées sur l'amyloïde, les compagnies pharmaceutiques ont dû faire face à des coûts irrécupérables de plus en plus importants. Même si les médicaments échouaient les uns après les autres lors des essais cliniques, le domaine a redoublé d'efforts. Alors que le domaine était obsédé par l'amyloïde, d'autres hypothèses ont été gravement sous-explorées.
Comme un phénix qui renaît de ses cendres
Après avoir passé des années à poursuivre une hypothèse erronée, après avoir dépensé des milliards et érodé la confiance, heureusement, le domaine n'est pas resté immobile. Un exemple est le travail du Dr Dennis Selkoe (qui avait déjà essayé, sans jamais y parvenir, de reproduire les résultats désormais rétractés sur l'Aβ*56) qui a montré dans les années 1990 que la bêta-amyloïde est produite par tout le monde, tout au long de la vie. Alors pourquoi tout le monde ne développe-t-il pas la maladie d'Alzheimer ? Au lieu de se concentrer sur les raisons pour lesquelles certaines personnes ont de l'amyloïde, la véritable question pour le Dr Selkoe est devenue de savoir pourquoi certaines personnes ne parviennent pas à l'éliminer efficacement. Cette réflexion a donné lieu à de nouveaux essais ciblés, tels que l'étude A4, qui vise à aider les personnes atteintes d'Alzheimer familial avant l'apparition des symptômes. Même si les résultats de l'essai A4 ont montré que le médicament testé n'avait pas réussi à réduire le déclin cognitif chez les patients atteints d'Alzheimer précoce, ils ont mis en évidence l'importance de la corrélation entre différentes protéines (amyloïdes et autres types) et le risque de déclin cognitif.
Le domaine dépasse enfin le cadre exclusif de l'amyloïde. Par exemple, des recherches récentes indiquent que les enchevêtrements de tau pourraient être davantage associés au déclin cognitif que les plaques amyloïdes. Tau est un type de protéine qui aide à stabiliser le squelette interne (microtubules) des neurones. Dans un cerveau sain, Tau facilite le transport des nutriments et des signaux le long des neurones. Mais dans la maladie d'Alzheimer, la protéine Tau se transforme en une forme appelée p-tau217, qui contient trop de groupes phosphate, ce qui la détache des microtubules et forme des « enchevêtrements de protéines Tau » insolubles à l'intérieur des cellules cérébrales. Ces enchevêtrements perturbent le fonctionnement des cellules et finissent par entraîner leur mort. Une étude a mis au point un biomarqueur capable de détecter précocement les espèces de Tau, ce qui peut nous aider à intervenir avant la formation irréversible d'enchevêtrements chez un patient. Mais il est intéressant de noter que des chercheurs viennent de découvrir que la protéine « toxique » p-tau217 est en fait plus abondante dans le cerveau des bébés en parfaite santé que chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer ! Les recherches qui se concentrent sur la manière dont les bébés sont capables de gérer cette protéine pourraient déboucher sur des traitements importants pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Il semble y avoir ici une tendance similaire à celle observée dans le cas de l'amyloïde : les recherches sur la protéine Tau soulignent l'importance de garder l'esprit ouvert : la présence de la protéine est-elle le véritable problème, ou y a-t-il quelque chose de plus profond ?
Une autre piste de recherche sur la maladie d'Alzheimer consiste à étudier les microglies sombres. De manière générale, les microglies, qui sont les cellules immunitaires du cerveau, peuvent être à la fois protectrices et nocives. Une étude récente a identifié un sous-type de microglies neurodégénératives qui libèrent des lipides toxiques endommageant les cellules cérébrales. Le blocage de la voie de libération a permis d'inverser les symptômes de la maladie d'Alzheimer chez les souris.
Et maintenant ?
La bonne nouvelle, c'est que les essais cliniques explorent désormais plusieurs approches ciblées, s'éloignant enfin de la vision étroite axée sur l'amyloïde qui a longtemps dominé le domaine. Les scientifiques étudient également comment utiliser des techniques avancées d'édition génétique, telles que CRISPR-Cas9, pour convertir les gènes à haut risque associés à la maladie d'Alzheimer en variantes bénignes.
Récemment, j'ai trouvé une bonne analogie avec la théorie amyloïde, qui la compare à une maison infestée de termites où l'on se concentre uniquement sur le nettoyage de la poussière de bois, qui est un symptôme et non la cause du problème. À un certain moment, il faut s'attaquer à la racine du problème.
Conclusion
Alors, lorsque je vois aujourd'hui des articles de vulgarisation scientifique présenter des images de plaques comme s'il s'agissait d'une science établie, je ne peux m'empêcher de me demander : pourquoi sommes-nous toujours aussi attachés à cette hypothèse ? Pourquoi ne pouvons-nous pas voir au-delà de la poussière de bois ?
Bien que cela ait pris de nombreuses années, il est prometteur de constater que le domaine réalise aujourd'hui des progrès sans précédent. Maintenant que cette débâcle qui a duré plusieurs décennies est en grande partie derrière nous, nous assistons à une augmentation des investissements publics dans la recherche holistique et intégrée sur la maladie d'Alzheimer. Il est encourageant, par exemple, de constater que dans le pipeline mondial des essais cliniques sur la maladie d'Alzheimer en 2025, plus de 60 % des essais ne se concentraient pas uniquement sur l'amyloïde. De nombreux scientifiques à travers le monde ont appelé à une reconnaissance plus large de la complexité de la maladie, et la diversification des financements et des ressources contribuera sans aucun doute à ouvrir la voie à de réelles avancées.